同寫(xiě)意論壇第66期講者：陳挺
2017.10.18
一致性評價(jià)后奧美拉唑會(huì )剩幾家？
奧美拉唑腸溶膠囊和腸溶片屬于289目錄品種，需要在2018年底前完成一致性評價(jià)的文號分別為74個(gè)和9個(gè)。 根據IMS的數據，2016年國內口服制劑和注射劑的銷(xiāo)售額分別約為8個(gè)億和46個(gè)億，屬于臨床治療的一個(gè)重要藥物。
10月16日在南京舉行的同寫(xiě)意論壇第66期活動(dòng)中，代表國內工業(yè)界的制劑水平的專(zhuān)家們就這一話(huà)題展開(kāi)討論。在一致性評價(jià)前，奧美拉唑腸溶制劑可能只有常州四藥采用擠出滾圓這一原研廠(chǎng)家的工藝制備小丸，其他100多個(gè)批文多采用丸芯上藥、流化床上藥等。該品種對設備和工藝的要求較高，與會(huì )制劑專(zhuān)家們大多不愿接這個(gè)品種的一致性評價(jià)服務(wù)，突顯這個(gè)品種在一致性評價(jià)過(guò)程中的技術(shù)風(fēng)險。BE方面該品種又是高變異，將制劑和BE都走通風(fēng)險更大。奧美拉唑腸溶膠囊進(jìn)行參比制劑備案的有53家公司。目前已經(jīng)進(jìn)行BE試驗登記的廠(chǎng)家僅山東新時(shí)代藥業(yè)的奧美拉唑腸溶片一家。這是否意味著(zhù)，一致性評價(jià)過(guò)后，奧美拉唑腸溶膠囊100多個(gè)文號會(huì )所剩無(wú)幾！一致性評價(jià)過(guò)后，奧美拉唑腸溶制劑將步入全新新格局。
討論專(zhuān)家
陳義生
南通聯(lián)亞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)副總裁
曹家祥
美國 Abravit Pharm總裁
雷繼鋒
上海安必生制藥技術(shù)有限公司CEO
楊勁
中國藥科大學(xué)藥代中心教授
陳挺
上海智同醫藥科技有限公司總經(jīng)理
孫亞洲
北京亞欣保誠醫藥科技有限公司總經(jīng)理
賀志真
創(chuàng )志機電科技發(fā)展（江蘇）股份有限公司創(chuàng )始人
姜慶偉
北京天衡藥物研究院院長(cháng)
劉亞利
北京科林臻和醫藥科技有限公司董事長(cháng)
陶春蕾
安徽萬(wàn)邦醫藥科技有限公司總經(jīng)理
王澤人
深圳市華力康生物醫藥有限公司執行董事、首席科學(xué)家
韓軍
山東省納米藥物與釋藥系統工程技術(shù)研究中心主任
賀晴
無(wú)錫市人民醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任
康毅
德國美劑樂(lè )集團上海代表處首席代表
朱海健
力賽生物醫藥科技(廈門(mén))有限公司總裁
劉鋒
廣州帝奇醫藥科技有限公司董事長(cháng)
張濤
重慶福安藥業(yè)集團禮邦藥物開(kāi)發(fā)有限公司總經(jīng)理
主持人
程增江
同寫(xiě)意論壇發(fā)起人
奧美拉唑微丸制劑工藝要點(diǎn)分析
陳挺：奧美拉唑微丸膠囊擠出滾圓工藝要點(diǎn)
該品種上市較早，可能基于生產(chǎn)效率考慮，采用擠出滾圓作為載藥小丸制備工藝，腸溶包衣工藝沒(méi)有什么特殊性，該品種的工藝難點(diǎn)主要在于擠出滾圓工藝。在一致性評價(jià)前，仿制藥中可能只有常州四藥采用擠出滾圓工藝制備小丸，其他100多個(gè)批文多采用丸芯上藥、流化床上藥等。一致性評價(jià)后，從風(fēng)險控制角度考慮，采用與原研一致的擠出滾圓工藝，但難度也隨之出現：處方中有大量的甘露醇，采用擠出滾圓需要保證小丸具有較好的圓整性和脆碎度，以更利于包衣。只要保證載藥小丸的圓整性、脆碎度，它的隔離層及腸溶衣層的包衣與其他拉唑類(lèi)品種相比，沒(méi)有什么特殊性。制備工藝的關(guān)鍵點(diǎn)如下：
（1）小丸的制備方式
擠出
擠出工藝主要有螺桿式擠出和籃式側擠出，原研采用籃式側擠出，主要由于：
① 螺桿式擠出的擠出面積較小，擠出容易生熱，而奧美拉唑本身為濕熱不穩定的藥物；
② 螺桿式擠出較籃式側擠出，小丸的致密性更高，從藥物釋放的角度考慮選擇。
滾圓
小丸的圓整性一定要好，長(cháng)寬比一般要小于2，最好小于1.5。因為小長(cháng)條太多，不光包衣的均一性會(huì )受到影響，在膠囊填充是填充量也會(huì )受到影響，特別是10mg規格產(chǎn)品。
一定要有良好質(zhì)量的載藥小丸，才能為后續包衣工藝創(chuàng )造良好的基礎。圓整度、脆碎度一定要好，否則在隔離層包衣過(guò)程會(huì )產(chǎn)生微丸磨損、破碎的現象，導致后續包衣問(wèn)題的出現。
（2）小丸粒徑控制
平均粒徑與粒徑分布，兩個(gè)概念都要加以考慮，小丸粒徑的大小決定表面積大小，繼而對包衣膜厚度產(chǎn)生影響。小丸粒徑分布影響批內的包衣均勻性，粒徑大小不同，形成的衣膜厚度不同。粒徑小的小丸，形成的衣膜較薄，因此耐酸性較差。
（3）小丸的水分控制
從干燥步驟一定要保證載藥小丸水分盡量小，一般情況小于1%。
（4）包衣工藝的控制
隔離層包衣：一定要保證在小丸的表面形成一個(gè)足夠厚度的隔離層，不能有缺陷，因為腸溶包衣液是酸性的，一旦有缺陷或小丸破碎，導致藥物暴露出來(lái)，接觸到腸溶包衣液會(huì )發(fā)生變性（變紅）。腸溶包衣：從熱力學(xué)角度，需關(guān)注干燥效率與噴液效率之間的平衡。干燥效率主要與溫度、風(fēng)量、濕度等因素相關(guān)。動(dòng)力學(xué)角度：合適的空氣分配底板，合適的進(jìn)風(fēng)量使小丸能在包衣區域（Wurster柱內側）快速通過(guò)，在下降時(shí)（Wurster柱外側）保持良好的流化狀態(tài)，一定不能有死角。
霧化效果，噴槍若出現脈沖現象，會(huì )對其成膜質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。噴槍類(lèi)型與生產(chǎn)效率有關(guān)，可尋求供應商進(jìn)行改進(jìn)。
（5）其他關(guān)鍵點(diǎn)
① 參比制劑批間釋放度差異較大，最好選定某一固定批次，進(jìn)行釋放度擬合與BE試驗，避免因為參比的批間差異導致方向性改變。
② API來(lái)源不同，穩定性情況也不盡相同。
③ 拉唑類(lèi)藥物的餐后BE比較難做，基于BE考慮，建議在進(jìn)行體外溶出時(shí)也要關(guān)注在pH5.0介質(zhì)中溶出，如果難以耐受pH5.0，餐后BE風(fēng)險則會(huì )較高。